今日的文章开端前，咱们先来看一张相片。
Raif Derrazi和他的小外甥女
相片中的这个小伙儿，是来自美国洛杉矶的瑞福（Raif Derrazi）。你会用什么样的词语描绘他呢？
阳光、英俊、暖人……
确实，瑞福是一名健美运动员，但他也是一名HIV感染者！幻想不到吧，他看上去比一般人还要健康。
7年前，瑞福在27岁生日那天确诊感染了HIV。起先他也低沉过，可是在家人的支撑和医师指导下，他开端活跃医治、准时服药，很好地操控了病况。
3年前，瑞福还做出了一个斗胆的决议，将自己的阅历拍成视频，发布到交际网站上，向咱们伙儿一起来共享医治HIV感染的实在体会、有关艾滋病的常识，在YouTube上的播放量已过百万，在Instagram上也有数万的重视者，成为了一名“网红”。
Raif Derrazi的YouTube和Instagram（左滑有惊喜）
2018年7月，瑞福的主治医师给他引荐了现在最好的抗艾滋病药物——必妥维[1]，只需每日口服一片指甲盖儿巨细的药片，即可有用按捺病毒。
在必妥维的医治下，现在，瑞福血液中的HIV现已检测不到了，也就从另一方面代表着根本不具备传染性了，即完结了U=U（Undetectable = Untransmittable）。
必妥维与同类型抗艾滋病药物巨细的比较
那么，这款抗艾滋病药物背面又有哪些故事呢？这要从HIV谈起。
狙击「伪装者 」
咱们咱们都知道，HIV是导致艾滋病的始作俑者。这种直径仅为100纳米左右（约为头发直径的千分之一）的病毒，其实是个心计深重的“伪装者”[3]。
HIV需求凭借人类细胞去完结本身的繁殖（仿制），而且它的基因组不同于一般的生物，是两条RNA。所以，病毒的繁殖实际上需求将遗传信息从RNA逆流传递给DNA，再从DNA传递给RNA。
在这样的一个进程中，HIV凭借反转录酶、整合酶和蛋白酶三大法宝完结身份转化（反转录）、潜入指挥部（整合）、扩大部队再次反击（老练）的进程。因而，按捺这三个要害酶就能按捺HIV的繁殖，减轻HIV对人体的损伤。
HIV仿制周期示意图[3]
从1981年美国CDC正式命名艾滋病以来，人类就开端了抗击HIV的绵长战役[4]。
1987年，针对反转录酶的药物齐多夫定取得FDA同意，成为首个上市的抗艾滋病药物[4]。之后，又有多种反转录酶按捺剂和蛋白酶按捺剂先后上市。
90年代，美籍华人何大一提出的“鸡尾酒疗法”，经过几种抗病毒药物联用，有用按捺了HIV仿制，削减耐药发作危险，让艾滋病患者死亡率急剧下降[4]。
图源 | pixabay
2006年，艾滋病医治迎来了复方单片制剂（single-tablet regimens，STR）年代。把几种药物组合成一片药物的STR，在优化药物配比、确保长时间用药安全性和耐受性的基础上，使服药更简洁。艾滋病逐步成为一种可防可控的缓慢病[4]。
可是，道高一尺魔高一丈，关于HIV这样“聪明”的病毒，不断呈现的耐药性问题让大多数已有药物的作用大打折扣，人类急需一类针对新靶点的抗病毒药物。这时，沉寂多年的整合酶按捺剂研讨被从头提上日程。
正如前文所说，整合酶在HIV仿制中担任潜入指挥部的进程，也便是将反转录而成的病毒DNA（cDNA）刺进并整合到宿主细胞的DNA上。
这样的一个进程其实很精细，不只需求整合酶还需求细胞辅因子、金属离子等[5]。其最首要的两个进程分别是3’加工和链转移，前者发作在细胞质中，后者发作在细胞核中。
3’加工和链转移示意图[5]
所谓3’加工，便是在cDNA 3’结尾特定位点剪一刀，露出出高度保存的CA结尾，这好像一把密钥；而链转移则是整合酶将宿主DNA剪出能与CA结尾配对的切断，如此一来，cDNA就能与宿主DNA融为一体，成功潜入指挥部。
已然整合进程如此繁琐，那么从理论上说，咱们就有机会在不同环节阻断HIV的整合，比方搅扰整合酶与辅因子结合、阻断3’加工、阻断链转移。
实际上，上个世纪90年代，科学家们确实发现了不少能在生化试验中按捺DNA整合的物质，例如菊苣酸、咖啡酸苯乙酯、寡核苷酸等[6]。
可是它们在细胞试验中却不能阻断HIV的整合，也就不能按捺病毒在细胞中的仿制。无法之下，科学家们只好将整合酶按捺剂研讨停滞了。
图源｜pexels
工作的起色呈现在2000年，《科学》杂志刊登的一篇论文，让整合酶按捺剂的研制迎来了曙光[7]。
美国科学家Daria Hazuda带领团队发现了一系列含有二酮酸基团且能按捺HIV仿制的物质，巧的是它们作用的靶点便是整合酶。
Daria Hazuda
图源｜nature.com
详细而言，这些物质能专注性地阻断整合酶催化功用的要害进程——链转移反响，使病毒的DNA被降解或构成环状结构，然后不可逆地阻断HIV的感染进程[6]。
受此启示，先后有3种整合酶按捺剂（INSTI）面世：拉替拉韦（raltegravir）、艾维雷韦（elvitegravir）和多替拉韦（dolutegravir）。
这些药物还与针对反转录酶的药物组成了复方单片制剂用于HIV的联合医治。虽然它们表现出不错的抗病毒作用，可是上述三种药物各有各的缺陷。
例如，拉替拉韦需每日口服两次，降低了患者的依从性；艾维雷韦需求增强剂以添加其药物露出浓度，而且与拉替拉韦存在穿插耐药[8]。有些HIV感染者在服用多替拉韦时会由于失眠、焦虑、郁闷、胃肠不适等而停药[9]。
如此种种都在呼喊着一种更简略有用、更安全的INSTI药物，而这在吉祥德科学研制团队的尽力下完结了。
简而非凡的小小药片
从2011年开端，研讨者就开端了新式INSTI药物的研讨工作。
比克替拉韦化学结构[11]
在临床前研讨中，比克替拉韦不光能有用按捺整合酶链转移，和病毒整合酶/DNA复合物的解离半衰期长达38小时，能够耐久按捺整合酶的活性，而且对部分已有INSTI耐药的毒株依然有用。此外，其血浆半衰期约为18小时，这就从另一方面代表着它能够每日服用一次[11]。
研讨还发现，比克替拉韦与核苷类反转录酶按捺剂恩曲他滨/丙酚替诺福韦（FTC/TAF）有协同作用，可增强抗HIV作用[8]。
要知道，FTC/TAF是有用的HIV主干药物，其间的TAF是一种前体药物，能够以低剂量给药且进步肾脏和骨骼安全性，以满意HIV感染者的长时间医治需求[12]。
所以，三药合一的复方单片制剂必妥维（Biktarvy，比克恩丙诺片）就应运而生了，它是现在根据整合酶按捺剂的最小三联复方单片制剂。
一粒指甲盖儿巨细的必妥维（15mm × 8mm），含有50mg比克替拉韦、200mg恩曲他滨（FTC）和25mg丙酚替诺福韦（TAF）。
图源｜pexels
那么，必妥维医治HIV的作用终究怎么呢？这就需求临床研讨来证明了。
2015年，有关必妥维的4个临床Ⅲ期研讨正式展开，将必妥维与含多替拉韦（多替拉韦是其时许多攻略中引荐的一线医治计划）的联合医治计划进行了比较。
其间，1489和1490临床研讨针对初治HIV-1感染的成人，1844和1878临床研讨针对病毒学按捺的经治HIV-1感染的成人[11]。
48周成果显现，必妥维医治组达到了非劣效性首要病毒学结尾目标。没有一点受试者在必妥维医治组呈现医治引起的病毒学耐药，也没有受试者因肾脏、骨骼或肝脏不良事情而停药[11]。
需求指出的是，含多替拉韦的联合医治计划（多替拉韦/阿巴卡韦/拉米夫定）存在超敏反响危险，患者运用前有必要进行HLA-B*5701基因检测，而且需求判别患者是否兼并乙肝感染。
相较之下，必妥维有很大的简洁性：无需进行基因检测、也不需区别患者是否兼并乙肝感染（丙酚替诺福韦本便是欧美攻略引荐的缓慢乙肝一线用药）。因而，在临床上确诊HIV感染后即可快速发动医治[13]。
图源｜pexels
这之后，必妥维就捷报频传。
2018年2月，美国FDA首先同意必妥维上市；4个月后，必妥维又取得欧盟委员会同意上市[11,14]。
同一年，必妥维还被世界抗病毒协会美国分会（IAS-USA）列入了初治HIV感染者抗反转录病毒医治的首选计划[15]。
仅在FDA同意上市后的18个月，2019年8月，必妥维就取得了我国药品监督管理局同意，用于作为完好计划医治HIV-1感染的成人，且患者现在和既往无对整合酶按捺剂类药物、恩曲他滨或替诺福韦发生病毒耐药性的依据[16]。
在不久前举行的17届欧洲艾滋病大会上，必妥维又有了好消息。
1489和1490两项临床研讨最新成果显现，在医治第144周，必妥维医治的非劣效性持续保持，与对照组的病毒学按捺作用适当。
在安全性方面，必妥维医治144周内无一患者呈现医治耐药，而且其耐受性杰出，因不良事情导致的停药率、与药物相关的不良事情率均低于对照组[17]。
这一成果给必妥维的长时间效果和安全性增添了强有力的数据支撑。此外，必妥维用于医治青少年和儿童及女人HIV感染者的Ⅲ临床研讨，48周成果也显现，必妥维医治能够保持病毒学按捺且无耐药。
2020年1月11日，“回归正常 自在重生”必妥维我国上市盛典在北京举行，这标志着我国的HIV感染者正式迎来了必妥维。
据报道，到2019年10月，我国陈述存活HIV感染者有98.5万；2019年1-10月，新陈述发现感染者13.1万例[18]。
面临我国艾滋病防治的严峻应战，信任每天只需口服一片、无食物同服约束、强效安全的必妥维，必将给HIV感染者带去全新的医治体会，最大极限回归正常日子。
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