11月30日，国家药品审评中心(CDE）官员透露，《真实世界证据用于支持监管决策的指导原则（试行）》已完成修订，只待提交发布。
真实世界研究，是指在真实医疗过程中通过分析获得证据，以支持医疗产品监管决策。和随机对照临床试验互补。
缩短药械审评时间、降低研发成本，是真实世界研究的价值之一。
今年4月，FDA批准了哌柏西利用于治疗HR阳性、HER2的男性乳腺癌。这一项批准，便是基于真实世界数据。
2019年是中国真实世界研究元年，距离真实世界研究支持中国药物研发与监管决策，已经并不遥远。
这几天，药品圈大事不断。
11月28日，医保谈判目录公布；11月29日，国务院深化医药卫生体制改革领导小组发布《以药品集中采购和使用为突破口进一步深化医药卫生体制改革若干政策措施的通知》，提出了15项改革举措，其中药品领域6项，医保领域3项。
医保谈判和带量采购都是广为人知的大事件。但是，可能很多人没有注意到，另一个即将影响中国药企和病人的政策，正在发生明显的变化。
11月30日，在广州召开的第二届生物统计高峰论坛上，国家药品审评中心(CDE）官员透露，CDE在收集到来自国内外行业协会、医院、制药公司、数据公司、专家个人等近千条意见的基础上，已完成《真实世界证据用于支持监管决策的指导原则（试行）》的修订，只待提交发布。
真实世界研究（Real World Research/Study，RWR/RWS）是和随机对照临床试验(Randomized Controlled Trial，RCT)相对应的循证医学研究方法。RWS和RCT并不是非此即彼的，而是互补的关系。
简单来说，RWS是从传统循证临床科研以外的真实世界数据（Real World Data，RWD）中挖掘信息，采取非随机、开放性、不使用安慰剂的研究，通过分析得到真实世界证据（Real World Evidence，RWE），以支持医疗产品监管决策。
RWS已成为全球相关监管机构、制药工业界和学术界共同关注且极具挑战性的问题。
过去这些年来，很多新药被研发出来，病人享受到的治疗效果大幅度的提升。然而，这些药研发时间长、成本高、成功率低，很多年前有一款新药平均研发10年、成本10亿美金的说法，从而又造成药价昂贵，患者负担重，这才有了《我不是药神》的故事。
前FDA审批官、CDE首席科学家何如意曾指出，目前药物研发成本过高的趋势不可持续，必须利用新方式降低药物研发成本，其中一个方法就是利用真实世界数据支持审评，可以部分取代目前药物研发中的大临床试验，节省药物研发成本。
而这只是RWS的价值之一。
在了解其更丰富的内涵之前，先听三个故事。
药品研发中的意外故事
大约20年前，有一首流行歌《最近有点烦》，李宗盛暧昧地唱着“我遍寻不着那蓝色的小药丸”，那时候这一粒被称为伟哥或万艾可的蓝色小药丸，刚上市不久，接着很快畅销全球。截至2018年已经开出了超过7亿处方，被超过6400万名男性使用过。
《最近比较烦》MV截图
万艾可研发之初，是治疗心血管疾病的，经过多年的临床试验后，发现效果不佳。研究人员正准备宣布失败时，却意外发现对治疗勃起功能障碍（ED）很有效，从而改变方向，推出了一款神奇的药品。
但这并不是结局。中国有一些不到10岁的小女孩，肺动脉高压患者，因为无法负担昂贵的特效药，于是选择服用万艾可，利用激素扩张血管，降低肺部血压，从而缓解病情。意外再次发生，万艾可成为了这些小女孩的“救命药”。
第二个是悲伤的故事。
1957 年，有一款叫作沙利度胺的药物在欧洲上市，用于抑制孕妇的妊娠呕吐，效果很好，迅速风靡。
然而，第二年，医生们发现，本地区上肢发育畸形婴儿（海豹儿）的出生率明显上升，并与沙利度胺息息相关。
1961 年，沙利度胺被召回，并于 1963 年正式撤市。截止沙利度胺被召回，全世界约有 15,000 名婴儿受害。
后来的研究发现：沙利度胺致畸时间窗很短，仅在受精后 20-36 天之间，而上市前的孕妇观察对象并未处于该时间窗。
然而，这依然并不是结局。
后来，一名以色列医生发现沙利度胺对治疗麻风结节性红斑疗效显著，1998 年，FDA 批准沙利度胺上市治疗这一疾病。2006 年 FDA又批准沙利度胺与地塞米松连用治疗新发的多发性骨髓瘤患者。
再后来，Celgene 公司发现沙利度胺的衍生物来那度胺具有更高的抗肿瘤活性，2008 年，FDA 批准了来那度胺上市，如今，它是全世界第二大畅销药，年销售额100亿美元左右。
第三个故事跟中国医生和病人关系很大。
2003年，一款叫作吉非替尼（易瑞沙）的药物获FDA批准上市，用于治疗肺癌。
然而，一开始真实世界的疗效很尴尬，当时的多个方面数据显示，易瑞沙对生存期的延长平均只有两周。FDA 认为缺乏证据证明易瑞沙显著延长了患者的生命，于2005 年 又撤销了批准，仅限于已经在使用该药并已经获益的人群可以继续使用。
但中国的真实世界数据却又是另一回事。
那时候，广东省人民医院、广东省肺癌研究所教授吴一龙手里已经积累了100多例服用该药的病人，他们用下来是有效的。
吴一龙团队和香港的莫树锦医生经过研究发现，不是所有肺癌患者用易瑞沙都有效，它只适用于有 EGFR 基因突变的人。对于有基因突变的晚期肺癌患者， 易瑞沙的疗效远胜于传统化疗。而中国人的 EGFR 突变率达到 30%左右。
所以一开始反馈出的无效，是因为没有针对特定人群“对症下药”。
后来，FDA 重新批准易瑞沙上市，用于治疗携带 EGFR 突变的病人。
从2011年到2018年，易瑞沙在以中国为首的新兴市场中，每年销售额都超过2亿美元，帮助很多肺癌患者延续了生命。这个销售额远远超过美国，也超过欧洲市场。
这几个故事，都是药物研发中的意外，有些在实验室研发阶段就体现出来，例如万艾可，有的，则要到真实的医疗过程中才能发现。
这，就是真实世界数据的价值。
300例高质量数据和30万例低质量数据，哪个更有价值？
那么，真实世界数据（RWD）从哪里来？根据CDE的定义，与患者使用药物以及健康状况有关的和/或来源于各种日常医疗过程所收集的数据为真实世界数据。卫生信息系统（HIS）、医保系统、疾病登记系统等数据库，以及来自可穿戴设备和移动设备的个人数据，都是国内RWD的常见来源。
从RWD到支持医疗产品监管决策RWE的路径。来源：《真实世界证据支持药物研发的基本考虑（征求意见稿）》。
一组高质量的300例患者的数据集，和一组质量较差的30万例患者的数据集，在对新药进行评估，判定其能否上市和准入医保时，你会选择哪个数据集？
在上一个周末（11月23日），第三届国际健康金融高峰论坛上，神州医疗副总裁王芳谊提出了这样一个问题。
这两个数据集代表的分别是随机对照临床试验(RCT)和真实世界研究（RWS）。
高质量小规模的数据集对应的是RCT，长期被视为评价药物有效性的“金标准”，并为药物临床试验普遍采用。但RCT的局限也很明显，业界对于RCT局限性的概括是“三高三小”——高度选择人群、高费用、高度内部一致性；研究观察时间短、样本量一般较小、真实世界代表性小。尤其是对于某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病，常规RCT或难以实施，或需高昂的时间成本，或可能引发伦理问题。
低质量大规模的数据集对应的是RWS，随着大数据和科技的发展，才有了某一疾病30万甚至更大规模的数据集，给药品评价带来了新的可能性。
至于究竟选择300例的临床试验数据还是30万例的真实世界数据，这其实并不是一个单选题。真实世界证据的主要作用是与传统临床试验提供的证据互为补充，综合形成完整而严谨的证据链，提高药物研发的科学性和效率，而非替代之。
来源：《真实世界研究指南2018版》（由吴阶平医学基金会肿瘤医学部主委吴一龙牵头组织相关专家撰写）
价值不止于加速药品审批和准入
通常情况下，在其他几个国家审批通过的药械要进入中国市场，还需要再次进行临床试验。如果能够利用真实世界数据加快审评和市场准入速度，在患者之外，药械企业无疑是最大的获益方。
今年9月，中国内地目前唯一的真实世界研究试点落地海南博鳌乐城。在11月初的上海进博会上，美敦力、罗氏、强生、辉瑞等众多药械企业纷纷与博鳌乐城管理局确定了合作伙伴关系。
此前，海南省药监局局长贾宁曾告诉八点健闻，关于RWD研究，博鳌乐城是先用几个品种作试点，用数据库的方式保证数据的真实可溯源，满足审批需要。下一步，则会搭建全省真实世界健康医疗大数据平台。
贾宁强调，RWD平台建立，一是可以缩短创新药械进入国内的时间；二是能够大幅度的降低药械进入中国的成本。
而RWD的价值绝不仅限于加速药品审批和准入。
对于医保决策者而言，可当作决策制定的参考。在武田中国大中华区副总裁张敏看来，新药是否该纳入医保、以什么样的价格纳入、什么样的患者可以纳入，何时应该开始治疗、何时应该停止治疗……都可以依据RWD来进行判断和计算，实现对于医保费用的风险管控。
对于药企而言，基于真实世界数据，可能还有更大的想象空间，比如与商业健康险的跨界合作。在默沙东全球市场准入（日本，中国及亚太区）支付解决方案副总监夏浩看来，保险公司可能不知道未来十年、二十年在癌症或者重大疾病领域会有哪些新的药或新的治疗方案，无法预计价格，以及不知道一个疾病到底要花多少钱，而这些数据对于保险公司的风险管理而言，是重要的。默沙东正在尝试与保险公司的合作，从数据和临床治疗路径出发，设计按疗效付费的保险产品。
真实世界研究的推进没那么容易
在中国真实世界研究支持药物研发与监管决策已经具备了落地的基础？从RWD和基于数据分析得到RWE这两个核心要素来看，可以说都还没有准备好。
从数据基础来看，国内的水平远不及电子健康病历普及的美国。根据HLT集团创新医疗解决方案事业部总经理郝一鸣的实践经验来看，“国内的医疗数据‘很脏’，还有各种影响，比如医疗行为产生的干预，这些都能反映到数据上，最后构建出来的模型结果非常诡异。”
对RWD的质量评价包括完整性、相关性、准确性、可靠性、标准化、合规性等多个维度。在医疗大数据公司零氪科技CEO张天泽看来，“RWD面临数据量大、非结构化、随访困难、行业无标准、安全性等五大问题。”
除了数据本身质量差，另一个问题是医疗数据之间不互联互通。王芳谊指出，由于院内不同系统由不同的软件公司提供，导致了严重的数据孤岛现象，同一个患者的各个维度的数据散布在各个系统里，无法串联在一起做综合分析。
数据技术公司普遍认为，国内的数据挖掘、数据处理能力与欧美水平相当，主要问题仍然在于数据本身的质量。
有了真实世界数据（RWD），还有必要进行分析获得真实世界证据（RWE）。不像RCT有严格的试验规范和要求，真实世界研究还缺乏对于数据使用、分析方法的规范。这会导致一个问题，由于数据选择的不同、或是统计学方法运用的不同，研究结论可能会截然相反。也就是说，对于分析结果的科学价值，我们需要打上一个大大的问号。
CDE化药临床一部部长杨志敏也在第二届生物统计高峰论坛上强调，“RWS并不等于不采用干预的试验和随机化设计，严格的科学基础仍然是关键要素。”将RWD转化为RWE，需要考虑监管应用场景、临床要素、数据相关性和质量、方法学合理性和严谨性、适用性等多重因素。
真实世界研究的思路与流程，来源：《真实世界研究指南2018版》
2019：中国真实世界研究元年
2016年美国通过的《21世纪治愈法案》，通常被视为真实世界证据支持药物和其他医疗产品的监管决策、加快医药产品研发的起点。
法案推动下，2017-2018年FDA先后发布了《使用真实世界证据以支持医疗器械监管决策》、《临床研究中使用电子健康档案数据指南》和《真实世界证据计划的框架》。
狂犬疫苗接种方案的改变是真实世界数据影响决策的一个真实案例。
美国疾病预防控制中心（CDC）最初推荐狂犬病疫苗5针的暴露后预防接种方案。研究者通过对临床实践中已有数据做多元化的分析，发现所有患者在接种第4针疫苗后体内均出现足够水平的病毒中和抗体，且在接种第5针后，抗体水平并无明显上升。
另外，真实的生活中很多患者由于种种原因，仅接种4针疫苗，但这些患者最终均未患病。基于以上发现，“5针方案”调整为目前推荐的“4针方案”。
另一个案例是关于男性乳腺癌的。今年4月，FDA批准了哌柏西利（爱博新）用于治疗HR阳性、HER2的男性乳腺癌。而这一项批准，并非根据临床实验数据，而是基于IQVIA保险数据库、Flatiron健康乳腺癌数据库和辉瑞全球安全数据库的男性患者实际使用哌柏西利的电子健康记录和上市后报告的数据。
在中国，2019年可谓是RWS元年。
今年5月，CDE 发布《真实世界证据支持药物研发的基本考虑（征求意见稿）》提出，通过对真实世界数据分析获得的证据，可以经多种形式支持药物研发，涵盖上市前临床研发以及上市后再评价等多个环节。
以罕见病治疗药物为例，临床试验存在的问题一方面是病例稀少、招募困难，另一方面在于对照组的选择，因为罕见病通常没有或很少有可选治疗。而真实世界数据可当作试验的外部对照。
尽管相关指南和标准尚未出台，国家药监机构在审评实践中慢慢的开始逐步应用真实世界证据。一个典型案例是贝伐珠单抗（安维汀），基于三家医院的患者数据，2018年10月该药获批将治疗方案扩展为联合以铂类为基础的化疗方案，用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗。
而在药械的早期研发环节，真实世界研究的价值在于加快审评和市场准入的速度。今年9月，真实世界研究试点落地海南博鳌乐城。这在某种程度上预示着，海南非但可自行审批在博鳌乐城进口、使用最新药品、药械，且其实际使用数据可作为该新药、新械的正式临床数据，作为其未来在全国注册审批的依据。
看起来，距离真实世界研究支持药物研发与监管决策，已经并不遥远了。
吴晔婷|撰稿
王吉陆|责编
