▎学术经纬/报导
制备酮类化合物的办法有很多种，其间一种就是从羧酸衍生物（酰卤、酸酐、酯、酰胺等）动身，与相应的有机金属试剂（有机锂、格氏试剂）偶联来完成。不过，这类办法存在一个显着的缺陷：有机锂、格氏试剂的活性较高，其与羧酸衍生物混合构成酮后，还会进一步对酮亲核加成，构成三级醇副产品。以往处理这一问题的基本思路是经过操控反响增加的质料份额及加料次序来按捺副反响，如在低温条件下，向羧酸衍生物的溶液中缓慢滴加等化学计量或亚化学计量的有机金属试剂，但即使如此，过度亲核加成仍不可避免。
1981年，美国宾夕法尼亚州立大学（Pennsylvania State University）的Steven M. Weinreb教授研讨团队发现，将酰氯转化为相应N-甲氧基-N-甲基酰胺（Weinreb酰胺），系统中即使参加过量的有机锂或格氏试剂依旧能够高效得到酮类产品，而不会发作过度亲核加成。相关作业宣布在化学期刊Tetrahedron Letters上。
Steven M. Weinreb教授团队初次规划了Weinreb酰胺（图片来自：参考资料[1]）
这种以Weinreb酰胺作为质料，与有机锂、格氏试剂等有机金属试剂发作亲核加成/替代组成酮的进程叫作Weinreb酮组成（Weinreb Ketone Synthesis）。Weinreb酰胺可从相应的羧酸衍生物酰卤、酸酐动身，在碱存在的条件下与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反响制得。这两类羧酸衍生物的反响活性较高，活性较低的酯或内酯转化为Weinreb酰胺时，需首先将N,O-二甲基羟胺盐酸盐与过量三甲基铝（Me3Al）或二甲基氯化铝（Me2AlCl）混合，构成相应的氨基铝活性物种，再与酯或内酯反响得到方针产品。随后，人们又完成了将羧酸直接转化为Weinreb酰胺，只需参加二环己基碳二亚胺（DCC）、1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDCI）或CBr4/PPh3活化羧酸即可。
从Weinreb酰胺动身组成酮（图片来自：参考资料[1]）
Weinreb酰胺非常安稳，可经过柱层析或重结晶别离提纯，惯例条件下可长期保存，在LiAlH4、DIBAL-H等金属氢化物的还原作用下可构成相应的醛。有机锂、格氏试剂对Weinreb酰胺亲核加成可构成双齿氧螯合的锂或镁协作物，这种协作物较为安稳，因此反响可停留在亲核加成后构成的氧负离子中间体状况，系统中存在过量的有机金属试剂也不会进一步参加反响，直至参加酸淬灭反响，羟胺离去构成酮类产品。
Weinreb酰胺构成及与有机金属试剂反响的机理（图片来自：参考资料[1]）
该反响适用于一系列烷基、烯基、炔基及（杂）芳基金属试剂，但当有机金属试剂的碱性较强或位阻较大时，反响倾向于攫取甲氧基中Me的质子。
题图来历：Pixabay
参考资料
[1] László Kürti, Barbara Czakó. Strategic applications of named reactions in organic synthesis [M]: Elsevier, 2005
[2] Steven Nahm et al., (1981). N-methoxy-N-methylamides as effective acylating agents. Tetrahedron Lett., DOI: 10.1016/S0040-4039(01)91316-4
[3] Jeremy I. Levin et al., (1982). An Alternative Procedure for the Aluminum-Mediated Conversion of Esters to Amides. Synth. Commun., DOI: 10.1080/00397918208061938
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